За последние два десятилетия новые технологии помогли ученым получить огромное количество биологических данных. Крупномасштабные эксперименты в области геномики, транскриптомики, протеомики и цитометрии могут производить огромное количество данных из данной клеточной или многоклеточной системы.
Однако разобраться в этой информации не всегда просто. Это особенно верно при попытке проанализировать сложные системы, такие как каскад взаимодействий, которые происходят, когда иммунная система сталкивается с чужеродным патогеном.
Инженеры-биологи из Массачусетского технологического института разработали новый вычислительный метод для извлечения полезной информации из этих наборов данных. Используя свою новую методику, они показали, что могут разгадать ряд взаимодействий, определяющих, как иммунная система реагирует на вакцинацию против туберкулеза и последующую инфекцию.
Эта стратегия может быть полезна разработчикам вакцин и исследователям, изучающим любые сложные биологические системы, говорит Дуглас Лауффенбургер, профессор инженерии Фордовского университета на кафедрах биологической инженерии, биологии и химической инженерии.
Моделирование сложных систем
Изучая сложные биологические системы, такие как иммунная, ученые могут извлекать множество различных типов данных. Секвенирование клеточных геномов говорит им, какие варианты генов несет клетка, в то время как анализ транскриптов матричной РНК говорит им, какие гены экспрессируются в данной клетке. Используя протеомику, исследователи могут определить белки, обнаруженные в клетке или биологической системе, а цитометрия позволяет количественно оценить множество типов присутствующих клеток.
Используя вычислительные подходы, например машинное обучение, ученые могут использовать эти данные для обучения моделей прогнозированию конкретных результатов на основе заданного набора входных данных – скажем, вызовет ли вакцина устойчивый иммунный ответ. Однако этот тип моделирования ничего не дает о шагах, которые происходят между входом и выходом.
Чтобы создать модели, которые могут идентифицировать внутреннюю работу сложных биологических систем, исследователи обратились к типу модели, известному как вероятностная графическая сеть. Эти модели представляют каждую измеряемую переменную в виде узла, генерируя карты того, как каждый узел связан с другими.
Вероятностные графические сети часто используются для таких приложений, как распознавание речи и компьютерное зрение, но они не получили широкого распространения в биологии.
Лаборатория Лауффенбургера ранее использовала этот тип модели для анализа внутриклеточных сигнальных путей, для чего требовался анализ только одного вида данных. Чтобы адаптировать этот подход для одновременного анализа множества наборов данных, исследователи применили математический метод, который может обнаруживать любые корреляции между переменными, которые напрямую не влияют друг на друга. Этот метод, известный как графическое лассо, является адаптацией метода, часто используемого в моделях машинного обучения, чтобы отсеять результаты, которые могут быть вызваны шумом.
«В случае с сетевыми моделями, основанными на корреляции, в целом, одна из проблем, которая может возникнуть, заключается в том, что все кажется подверженным влиянию всего остального, поэтому вам нужно выяснить, как сократить модель до наиболее существенных взаимодействий», – говорит Лауффенбургер.
Механизм вакцинации
Чтобы проверить свой подход к моделированию, исследователи использовали данные исследований вакцины против туберкулеза. Эта вакцина, известная как БЦЖ, представляет собой ослабленную форму Mycobacterium bovis. Она используется во многих странах, где туберкулез распространен, но вакцина не всегда эффективна, и её защита со временем может ослабнуть.
В надежде разработать более эффективную защиту от туберкулеза исследователи проверяли, может ли внутривенное или ингаляционное введение вакцины БЦЖ вызвать лучший иммунный ответ, чем ее инъекция. Эти исследования, проведенные на животных, показали, что вакцина работает гораздо лучше при внутривенном введении. В исследовании, проведенном в Массачусетском технологическом институте, Лауффенбургер и его коллеги попытались выяснить механизм этого успеха.
Данные, которые исследователи изучили в этом исследовании, включали измерения около 200 переменных, включая уровни цитокинов, антител и различных типов иммунных клеток, у примерно 30 животных.
Измерения проводились до вакцинации, после вакцинации и после туберкулезной инфекции. Проанализировав данные с использованием своего нового подхода к моделированию, команда MIT смогла определить шаги, необходимые для создания сильного иммунного ответа. Они показали, что вакцина стимулирует подмножество Т-клеток, которые вырабатывают цитокин, активирующий набор В-клеток, вырабатывающих антитела, нацеленные на бактерию.
Затем исследователи использовали эту модель, чтобы сделать прогнозы о том, как конкретное нарушение, такое как подавление подмножества иммунных клеток, повлияет на систему. Модель предсказывала, что если В-клетки будут почти уничтожены, это окажет незначительное влияние на реакцию, и эксперименты показали, что этот прогноз оказался верным.
Такой подход к моделированию может быть использован разработчиками вакцин для прогнозирования эффекта, который могут иметь их вакцины, и для внесения изменений, которые улучшат их, прежде чем тестировать их на людях. Лаборатория Лауффенбургера в настоящее время использует эту модель для изучения механизма действия вакцины против малярии, которая вводилась детям в Кении, Гане и Малави в течение последних нескольких лет.
Его лаборатория также использует этот тип моделирования для изучения микроокружения опухоли, которое содержит множество типов иммунных и раковых клеток, в надежде предсказать, как опухоли могут реагировать на различные виды лечения.
Источник: https://news.mit.edu/2024/new-approach-modeling-complex-biological-systems-1105
